Мой Врачебный Журнал


Институт биоорганической химии

имени 
М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова 
Российской Академии Наук

Роль апоптоза в патогенезе заболеваний

(начало)

Белушкина Н.Н.

Пути активации белков семейства Bcl-2.

К настоящему времени показано, что решающим моментом в запуске апоптоза является гетеродимеризация белков семейства Bcl-2 - индукторов и ингибиторов апоптоза. Каким же образом белки семейства Bcl-2 получают сигнал к регуляции апоптоза от этих рецепторов? К настоящему времени изучена способность модулировать состояние белков семейства Bcl-2, по крайней мере, 3 различными механизмами.

Первый механизм (рис. 10, 11) связан с изменением структуры белка - индуктора апоптоза -Bad, а именно его степени фосфорилирования / дефосфорилирования. Осуществляется этот механизм через рецептор интерлейкина-3 (ИЛ-3). ИЛ-3, связываясь со специфическим рецептором, активирует специфические киназы, которые осуществляют фосфорилирование Bad, что увеличивает его сродство к цитоплазматичсскому белку. При этом не происходит образование гетеродимера Bcl-2/Bad и апоптоз не развивается. В отсутствии ИЛ-3 активируются фосфатазы, что приводит к дефосфорилированию Bad, образованию гетеродимеров Bcl-2/Bad и запуску процесса апоптоза за счет высвобождения митохондриальных факторов. Недавно установили, что таким фактором является цитохром С, а также апоптоз-индуцирующий фактор, который, по-видимому, является протеазой. Высвобождение этих факторов приводит к распаду комплекса Bcl-2/ Apaf-1/ неактивная каспаза-9, что приводит к активации каспазы-9.

Другой механизм регуляции функционального состояния белков семейства Bcl-2 также связан с фосфорилированием/дефосфорилирование белков -индукторов апоптоза посредством киназы Raf-1, активируемой через специфические Raf-1 рецепторы с участием G-белка - Ras. При поступлении специфического апоптогенного сигнала происходит фосфорилирование белка Вах, что уменьшает его способность образовывать гетеродимеры с Bcl-2, в результате чего происходит ингибирование апоптоза.Третий механизм возможного ингибирования белка Bcl-2 связан с полученными недавно данными, касающимися белка Bag-1. Белок Bag-1 способен взаимодействовать с Bcl-2 и с цитоплазматическим доменом рецептора для гепатоцеллюлярного фактора роста и тромбоцитарного фактора роста. При отсутствии в среде этих факторов Bag-1 связан с Bcl-2. При взаимодействии этих факторов со специфическими рецепторами, Bag-1 взаимодействует с цитоплазматическим доменом этого рецептора, освобождая Bcl-2, что приводит к апоптозу. Вероятно, существует достаточно много способов регулировать на клеточном уровне функциональную активность белков семейства Вс1-2 как ингибиторов, так и индукторов апоптоза посредством определенных сигнало-передающих молекул и путей, активируемых ими. Учитывая функциональную важность белков семейства Bcl-2 в регуляции такого сложного и многостороннего процесса, как апоптоз, можно утверждать, что эти белки являются перспективной мишенью для различных манипуляций с целью воздействия на желаемую судьбу клетки.

Терапия на основе апоптоза.

Таким образом, апоптоз является общебиологическим механизмом, ответственным за поддержание постоянства численности клеточных популяций, а также формообразование и выбраковку дефектных клеток. Нарушение регуляции апоптоза приводит к возникновению различных заболеваний, связанных с усилением или, наоборот, ингибированием апоптоза. Следовательно, изучение механизмов регуляции различных этапов данного процесса позволит определенным образом воздействовать на его отдельные этапы с целью их регуляции или коррекции. В настоящее время общепринято: если клетка погибает от апоптоза - подразумевается возможность терапевтического вмешательства, если вследствие некроза - нет. На основе знаний о программированной гибели клетки используется широкий ряд препаратов с целью регуляции этого процесса в различных типах клеток. Так, сведения о рецептор-опосредованной регуляции апоптоза клеток позволяют использовать их для терапии гормон-зависимых новообразований. С использованием андроген-блокирующей терапии лечат рак простаты. Рак молочной железы часто подвергается регрессии при применении антагонистов эстрогеновых рецепторов. Информация о биохимических сигнал-передающих путях регуляции апоптоза позволяет эффективно применять антиоксидантную терапию, а таюке использовать препараты, регулирующие концентрацию кальция, либо активирующие (ингибирующие) различные протеинкиназы, с целью коррекции апоптоза в различных типах клеток. Осознание роли апоптоза в гибели клеток интенсифицировало поиск фармакологических средств, защищающих их от апоптоза. Активно изучаются ингибиторы специфических протеаз в качестве фармакологических агентов. Это, как правило, три- или тетрапептиды, содержащие аспарагин. Ограничением их терапевтического использования является их низкая способность проникать в клетку. Однако, несмотря на это, в экспериментах in vivo получены успешные результаты при использовании N-бензилокси-карбонил-Vа1-А1а-Аsр-фторметилкетона ингибитора различных каспаз для снижения зоны инфаркта при моделировании инсульта. В ближайшие годы можно ожидать появления новых лекарственных препаратов для лечения и предупреждения различных заболеваний, в основе действия которых будет заложен принцип регуляции процессов апоптоза.

Многообещающими являются также подходы, связанные с регуляцией апоптоз-специфических генов и реализующиеся, в частности, в генной терапии - одной из самых перспективных областей современной медицины - при лечении заболеваний, вызванных нарушением функционирования отдельных генов. Идентификация морфологических и биохимических маркеров апоптоза должна в перспективе способствовать более глубокому пониманию механизмов патогенеза заболеваний, улучшению дифференциальной диагностики и созданию принципиально новых направлений терапии.

Рекомендуемая литература.

1. Программированная клеточная гибель, под ред. Новикова B.C., Санкт-Петербург "Наука", 1996.

2. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах // Иммунология 1996, т. 6, с. 10-23.

3. Уманский С.Р. Апоптоз: молекулярные и клеточные механизмы // Молекулярная биология, 1996, том. 30. вып. 3, с. 487-502.

4. Лушников Е.Ф., Загребин В.М. Апоптоз клеток: морфология, биологическая роль, механизмы развития // Архив патологии, 1987, т.49, с. 84-89.

5. Белушкина Н.Н., Хасан Хамад Али, Северин С.Е. Молекулярные основы апоптоза // Вопросы биол. мед. и фарм. химии 1998, №4, с. 15-23.

6. Нестерова М.В,, Чо-Чанг Ю.С., Северин Е.С. Роль антисмысловых олигонуклеотидов в регуляции клеточных процессов // Вопросы биол. мед. и фарм. химии 1998, №4, с.3-14.

7. Аббасаова С.Г., Липкин В.М., Трапезников Н.Н. Кушлинский Н.Е. Система Fas-FasL в норме и при патологии // Вопросы биол. мед. и фарм. химии 1999, №3, с.3-16.

8. Вопросы биол. мед. и фарм. химии 1999, №4 посвященн проблеме генной терапии.

9. Arends M.J., Wyllie A.H. Apoptosis. Mechanism and role in patology // Intern.Rev.Exp.Pathol., 1991, v.32, p.223-254.

10. Magno G., Joris I. Apoptosis, oncosis, necrosis // Amer. J.Pathol. 1995, v.146, N,1, p.3-15. 1. Abastado J.-P. Apoptosis: function and regulation of cell death // Res.Immunol. 1996, v.l47,p.443-456.

11. Pan H., Yin C., Dyke T.V. Apoptosis and cancer mechanisms // Cancer Surveys 1997, v.29, p.305-327.

Источник:  


Warning: parse_url() expects exactly 1 parameter, 2 given in /home/far/e/s/c/esculapus/public_html/b766d6a48b3bf7b2afecfc1de7f959e4/sape.php on line 1196

Warning: Cannot modify header information - headers already sent by (output started at /home/far/e/s/c/esculapus/public_html/sp-blok.php:2) in /home/far/e/s/c/esculapus/public_html/b766d6a48b3bf7b2afecfc1de7f959e4/sape.php on line 1200