Мой Врачебный Журнал

 

РОЛЬ ЛИПОПРОТЕИНОВ В СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОГО ГЕНЕЗА

Wendy С. Taddei-Peters (США)


    Несмотря на снижение смертности на 26,7% от сердечно- сосудистых заболеваний (ССЗ) за последние 10 лет, они остаются основной причиной гибели людей в странах Западной Европы. В США фактически каждый пятый американец умирает от ССЗ.

    1 .В основе большинства случаев ССЗ лежит атеросклероз, при котором холестерин и другие липиды, а также клеточные элементы и фибрин накапливаются в стенках артерий, формируя бляшки и тем самым ограничивая кровоток. Последние модели атеросклероза основаны на теории «ответа на повреждение», согласно этой гипотезы атеросклероз начинается с повреждения эндотелия, выстилающего внутреннюю поверхность сосудистой стенки. Механизм прогрессирования заболевания исследовался во многих лабораториях. Доказано, что атеросклеротические повреждения (бляшки) - результат прогрессирующего воспаления и клеточной пролиферации, возникающей в ответ на различные формы повреждения сосудистой стенки. 

    2. Если ничего не предпринимать, то атеросклероз может привести к инфаркту миокарда, инсульту или окклюзии периферических артерий. Неблагоприятно то, что атеросклероз - «бессимптомная» болезнь на протяжении длительного времени, которая, вероятно, начинается уже в детском возрасте. Следовательно, ранняя диагностика необходима для оценки индивидуального риска ССЗ. Для атеросклероза выявлено несколько факторов риска: наследственная предрасположенность, пожилой возраст, сахарный диабет, курение, гипертония, повышенный уровень холестерина. 

    3. Холестерин и липиды переносятся в крови в виде частиц, известных как липопротеины. Липопротеины имеют оболочку из амфипатических белков, неэстерифицированного холестерина и фосфолипидов (гидрофильных с одной и гидрфобных с другой стороны) и ядро из триглицеридов и эфиров ; холестерина. Липопротеины классифицируются в соответствии с увеличением плотности как хиломикроны (и ремнанты хиломикронов), липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины промежуточной плотности (ЛППП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП), лилопротеины высокой плотности (ЛПВП) и липопротеин (а) [Лп(а)]. В таблице 1 суммированы характеристики различных липопротеиновых частиц. Метаболизм липопротеинов прямо связан с их белками (известными как апобелки, таблица 2), с несколькими ферментами и тканевыми рецепторами. Хиломикроны - самые большие липопротеины, переносят пищевые триглицериды, холестерин и другие липиды из кишечника до жировой ткани или печени. ЛПОНП доставляют эндогенно синтезированные триглицериды в жировую ткань. Хиломикроны и ЛПОНП гидролизуются до жирных кислот (в присутствии в качестве кофактора Ало С-II) при прохождении через капиллярное ложе, которое содержит фермент липопротеидлипазу на поверхности эндотелиальных клеток

    4. В результате остатки хиломикронов и ЛПОНП, известные соответственно как ремнантные частицы хиломикронов и ЛППП, удаляются из кровотока клетками печени за счет наличия на их поверхности Ало Е белка. В печени большинство этих частиц полностью деградирует.

    5. Примерно от 5 до 50% ЛППП превращается в ЛПНП путем гидролиза триглицеридов липазой гепатоцитов. Поглощение богатых холестерином ЛПНП периферическими тканями и печенью происходит за счет специфического взаимодействия через рецепторы с Ало В-100. ЛПВП, вырабатываемые печенью, экстрагируют холестерин из периферических тканей и других липопротеинов. В кровотоке холестерин ЛПВП (ЛПВП-Х) эстерифицируется лецитинхолестеринацетилтрансферазой (ЛХАТ), используя Апо А-I в качестве ко-фактора. Эстерифицированный холестерин может затем вернуться в печень для удаления из организма в составе желчных кислот, перераспределиться в другие ткани или обменяться на триглицериды из ЛПОНП. Липопротеин(а) также вырабатывается печенью, он схож с ЛПНП, но отличается наличием Апо(а) - гликопротеина во многом гомологичного плазминогену. Его функция неизвестна, хотя показано, что как Лп(а), так и Апо(а) являются эффективными ингибиторами активации плазминогена, что в результате не только подавляет фибринолиз и способствует тромбозу, но и уменьшает активацию ростового фактора тромбоцитов и увеличивает пролиферацию гладкомышечных клеток.

Таблица 1. Характеристика классов липопротеинов

Липорпротеин Происхождение Функция Катаболизм Плотность
(г/мл)
Мол.масса
(106 D)
Состав апобелков
Хиломикроны Стенка кишки (из пищевых жиров) Транспорт пищевых жиров Липопротеин- липаза (в тканях).
Реманты удаляются печенью
< 0,93 ~ 400 A-I, A-II, A-IV, B48, C-I, C-II, C- III, и E
ЛПОНП Печень и тонкая кишка Транспорт эндогенных жиров Комплексный; деградация до ЛППП 0,93-1,006 10-80 B100, C-I, C-II, C-III, и E
ПЛПП ЛПОНП Неизвестна Деградация до ЛПНП 1,006- 1,019 5-10 B100, C-I, C-II, C-III, и E
ЛППП ЛППП Транспорт холестерина к периферическим тканям; регуляция de novo синтеза холестерина Удаляются печенью 1,019-1,063 ~2,3 B100, C-III, и E
ЛП(а) Печень Возможна роль в усилении тромбообразования Неизвестна 1,063-1,12 ~3,8 (а), B100, (E ?)
ЛПВП Печень Транспорт холестерина от периферических тканей Печень 1,05-10,63 ЛПВП1,
1,063-1,125 ЛПВП2
1,125-1,21 ЛПВП3
~1,0
~0,36
~0,18
A-I, A-II, C-I, C-II, C-III, D и E


    Пациенты с ССЗ атеросклеротической природы обычно имеют от 1 до 4 нарушений в составе липопротеинов: 1) увеличение ЛПНП-Х, 2) снижение ЛПВП-Х обычно сочетающееся с повышенным уровнем ЛПОНП, 3) повышенный уровень ЛППП-Х и ремнантов хиломикронов и 4) высокий уровень Лп(а)     

    7. Эти нарушения могут быть объяснены вариацией наследственных факторов, контролирующих транспорт липидов: апобелков, функциональных белков (липопротеинов, липазы печени, ЛХАТ, белков, транспортирующих эфиры холестерина или БТЭХ) и рецепторов для ЛПНП, ремнантов хиломикронов и скевенджер-рецепторов. Окисленные ЛПНП, генерируемые эндотелиальными клетками при прохождении ЛПНП через артериальную стенку, играют важную роль в атерогенезе через прямое повреждение эндотелия или за счет индукции хемотаксиса и адгезии макрофагов на эндотелии. Макрофаги способны в увеличенном количестве поглощать окисленные ЛПНП и Лп(а), превращаясь в «пенистые» клетки - один из основных компонентов жировых полос. ЛПВП оказывают защитный эффект за счет удаления холестерина из периферических тканей и предупреждения накопления липидов в артериальной стенке.

Таблица 2. Характеристика апобелков

Белок

Moл.масса(kDa)

Основной липопротеин-носитель

Распределяется в градиенте плотности (г/мл)

Концентрация в сыворотке мг/100мл

Функция

Влияние на атерогенез

A-l

28

ЛПВП

1,063-1,21

Мужчины: 115 -190,
женщины: 115-220

Структурный компонент ЛПВП, Активирует ЛХАТ,
Взаимодействует с клеточными мембранами через A-l рецептор

A-l   риск

A-ll

17

ЛПВП

1,063-1,21

21 -53

Структурный компонент ЛПВП, Активирует липазу печени ?

не установлено

A-IV

46

Хиломмкроны, ЛПВП

в основном >1,21

13-16

Активирует ЛХАТ, Возможно участие в обратном транспорте холестерина

не установлено

(а)

300- 800

Лп(а)

в основном 1,050-1,12

Изменчива

Неизвестна

(а)   риск

B48

241

Хиломикроны

<0,95

<5

Транспорт триглицеридов от кишечника

не установлено

B100

513

ЛПОНП, ЛПпП, ЛПНП

0,95-1,063

Мужчины: 70 -160,
женщины: 60-150

Включение холестерина в клетки через В/Е рецепторы. Транспорт триглицеридов из печени

B100 риск

C-I

6,6

Хиломикроны, ЛПОНП, ЛПВП

1,063-1,21
(нормопипидемия)
0,95-1,006
(гиперлипидемия)

5-11

Активирует ЛХАТ in vitro

не установлено

C-II

8,8

Хиломикроны, ЛПОНП, ЛПВП

1,063-1,21
(нормолипидемия)
0,95-1,006
(гиперлипидемия)

Мужчины: 2 - 8,
женщины: 1-6

Активирует липопротеидлипазу

не установлено

C-III

8,7

Хиломикроны, ЛПОНП, ЛПВП

1,063-1,21
(нормолипидемия)
0,95-1,006
(гиперлипидемия)

Мужчины: 5-18,
женщины: 4-16

Меняет поглощение богатых триглицеридоми ремнантных частиц в печени. Может подавлять липопротеидлипазу и активировать ЛХАТ

C-III и A-l  риск

D

33

ЛПВП

в основном 1,063-1,21

6-10

Неизвестно

не установлено

E

34

Хиломикроны, ЛПОНП, ЛПВП-Е

1,063-1,21
0,95-1,006

Мужчины: 1 - 6,
женщины: 1-5

Поглощение холестерина через В/Е рецепторы,
Способствует поглощению ремнантов хиломикронов и ЛПОНП печенью. Связывает гепариноиды с эндотелиольными клетками.
Участвует в формировании богатых эфирами холестерина ЛПНП-частиц и   перераспределении липидов в тканях.
Влияет на рост и репарацию нервной системы.

E 3/4 и Е4/4 риск

H

48

Хиломикроны

в основном > 1,21

0-35

Регулирует прокоагулянтную активность

 

 


     Так как липопротеины и состав их апобелков важны в развитии и проявлении атеросклероза, то были проведены исследования о вовлеченности Ало Е-белка в распространенную деменцию пожилого возраста болезнь Альцгеймера. Ало Е - полиморфный гликопротеин, участвующий в транспорте и метаболизме как холестерина, так и триглицеридов. Генетические вариации гена, ответственного за синтез Ало Е, способствуют полиморфизму белка, присутствующего, как правило, в виде 3 изоформ (Ало Е-2, Е-З и Е-4). Эти 3 изоформы отличаются вариацией цистеин-аргинин в 112 и 158 положениях полипептидной цепи. Наличие Ало Е-2 изоформы увеличивает риск III типа гиперлипидемии и первичного атеросклероза. 

    Хотя относительно давно известно, что присутствие Ало Е-4 аллелей увеличивает риск ишемичсской болезни сердца, тем не менее только недавно показано, что при наследовании   Ело Е-4 аллелей увеличен риск как фамильной, так и спорадической формы болезни Альцгеймера 8-11.

    Болезнь Альцгеймера - заболевание, которое распространено среди 5-10% пожилых людей возрастом свыше 65 лет, характеризуется наличием в мозгу сенильных (амилоидных) бляшек и нейрофибриллярных тяжей. Апо Е вовлечены в генез повреждений периферической и центральной нервной системы и в метаболизм липидов мозга. Апо Е накапливаются экстраклеточно в амилоидных бляшках и внутриклеточно в нейрофибриллярных тяжах 

    12. Амилоидные бляшки обогащены Апо Е-4 белком, который формирует в ассоциации с Апо Е-З при окислении b-амилоидный пептид, это указывает на специфическую роль Апо Е-4 в развитии болезни Альцгеймера 

    13.Таким образом, концентрация, время жизни в системе циркуляции и генетические вариации липопротеинов (и аполипопротеинов) играют центральную роль в патогенезе сердечнососудистых заболеваний и неврологических болезней.

Литература
1. American Heart Association: Heart and Stroke Facts Statistical Suplement, 2-15 (1995).
2. Hajjar D.P. and Nicholson A.C., Atherosclerosis, American Scientist, 8: 460-467(1995).
3. Ross R., Atherosclerosis:A Defense Mechanism Gone Awry., American J Path, 14: 987-1002 (1993).
4. Havel R.J., Contrasts and similarities between the metabolism of interstinal and hepatic lipoproteins: the role of particle size., In Windler E. and Greten H., eds. Interstinal Lipid and Lipoprotein Metabolism, Munich, W.Zucksshwerdt, pp. 168-173 (1989).
5. Hael R.J. and Hamilton R.L., Hepatology lipoprotein receptors and intracellular lipoprotein catabolism. Hepatology, 8: 1689- 1704 (1988).
6. Marcovina S.M. and Morrisett J.D., Structura and metabolism of lipoprotein(a). Current Opinion in Lipotology, 6:136-145 (1995).
7. Breslow J, I,., Iransgenic mouse models of lipoprotem metabolism and atherosclerosis, Proc. Nad. Acad. Sci. USA, 90: 8314-8318 (1993).
8. Corder E. H., et al. Gene dose ofapolipoprotein E type 4 allele and the risk ofAIzheimers disease in late onset families. Science, 261, 921-924 (1993).
9. Saunders A. M., et al., Association ofapolipoproteins E allele e4 with late-onset familial andsporadic Aizheimers disease. Neurology, 43, 1462-1472 (1993).
10. Poirier J., et al., Apolipoprotein E polymorphism and Aizheimer's disease. The Lancet, 342,697-699 (1993).
11. Tsai M.-S., et al., Apolipoprotein E: Risk Factor for Aizheimer Disease. AM J Hum Genet,54,643-649 (1994).
12. Strittmatter W. J., ei al., Apolipoprotein E: High-avidity binding to b-amyloid and increasedfrequency of the 4 allele in late-onset familial Aizheimer's disease. Proc Nati Acad Sci. USA, 90,1977-1981 (1993).
13. Strittmatter W. J., et al., Binding of human apolipuprotein E to synthetic amyloid b peptide: Isoform-specific effects and implications for lace-onset Aizheimers disease. Proc Nati Acad Sci, 90,8098-8102 (1993).

 


Warning: parse_url() expects exactly 1 parameter, 2 given in /home/far/e/s/c/esculapus/public_html/b766d6a48b3bf7b2afecfc1de7f959e4/sape.php on line 1196

Warning: Cannot modify header information - headers already sent by (output started at /home/far/e/s/c/esculapus/public_html/sp-blok.php:2) in /home/far/e/s/c/esculapus/public_html/b766d6a48b3bf7b2afecfc1de7f959e4/sape.php on line 1200